Naukowcy z MD Anderson Cancer Center w Teksasie odkryli wcześniej nieznany mechanizm, dzięki któremu komórki nowotworowe wytwarzają duże ilości białek napędzających wzrost guza, w tym KRAS. Kluczową rolę odgrywa enzym METTL13, a jego wyłączenie w badaniach przedklinicznych poprawiało skuteczność terapii celowanej.
Jak komórki raka „czytają” instrukcje szybciej
KRAS to jeden z najczęściej zmutowanych genów w nowotworach. Napędza rozwój wielu raków płuca i trzustki. Geny tego typu produkują dużo informacji genetycznej (mRNA) bogatej w określone sekwencje, zwane kodonami, które są instrukcją budowy białek. Przez różne bariery strukturalne, chemiczne i metaboliczne maszyneria budująca białka bywa jednak w ich odczytywaniu mniej sprawna.
Zespół, współkierowany przez dr. Pawła Mazura, wykazał, że enzym METTL13 dodaje niewielki znacznik chemiczny, czyli grupę metylową, do jednego z białek biorących udział w produkcji innych białek. Dzięki temu komórki nowotworowe sprawniej odczytują kodony i mogą wytwarzać więcej białek sprzyjających rozrostowi guza. Co ważne, enzym nie zwiększa produkcji wszystkich białek, lecz wybiórczo wspiera tylko ich część, w dużej mierze związaną ze wzrostem i przeżyciem komórek nowotworowych.
Wyniki opisano w czasopiśmie „Nature Cell Biology”.
Co pokazały badania przedkliniczne
Obniżenie lub usunięcie METTL13 zmniejszało poziom KRAS i innych białek napędzających raka, a także spowalniało wzrost guzów w kilku modelach nowotworów. W modelach raka płuca z mutacją KRAS brak tego enzymu hamował rozwój guza, przywracał wrażliwość na leczenie i istotnie wydłużał przeżycie. Dotyczyło to także guzów, które wcześniej uodporniły się na inhibitor KRAS o nazwie sotorasib.
Dodatkowo badacze zauważyli, że u pacjentów, u których guzy miały wyższą aktywność METTL13, odpowiedź na inhibitory KRAS była zwykle słabsza. To kolejna wskazówka, że ten szlak może uczestniczyć w oporności na leczenie.
Co to oznacza dla pacjentów
Dzisiejsze inhibitory KRAS blokują białko dopiero po tym, jak już powstanie. Nowe odkrycie sugeruje, że można by interweniować wcześniej i ograniczać samą ilość KRAS wytwarzanego przez komórki nowotworowe. Mazur ujął to tak: „Usuwając to wsparcie, możemy uczynić guzy bardziej podatnymi na leczenie”.
Na razie są to jednak wyłącznie wyniki przedkliniczne, które wymagają dalszej weryfikacji. Naukowcy chcą lepiej poznać, jak METTL13 steruje produkcją białek, i opracować bezpieczne sposoby jego blokowania. Sprawdzą też, czy poziom tego enzymu mógłby wskazywać, którzy pacjenci najbardziej skorzystają z terapii ukierunkowanych na KRAS.
Znaczenie dla polskiego czytelnika
Rak płuca i rak trzustki są w Polsce, podobnie jak w innych krajach, poważnym wyzwaniem zdrowotnym, a mutacje KRAS występują w części tych nowotworów. Odkrycie nie zmienia więc dziś zasad leczenia i nie oznacza dostępności nowego leku. Do praktyki klinicznej trafiają zwykle dopiero rozwiązania, które przejdą kolejne etapy badań na ludziach, a potem procedury rejestracji, m.in. w Unii Europejskiej.
Jeśli kierunek się potwierdzi, w przyszłości może jednak powstać nowa strategia: łączenie obecnych inhibitorów KRAS z lekami ograniczającymi produkcję tego białka albo wykorzystanie poziomu METTL13 jako wskaźnika pomagającego dobrać terapię. Pacjenci z chorobą nowotworową powinni w każdej sprawie dotyczącej leczenia konsultować się z lekarzem prowadzącym.
Źródło: Medical Xpress – „Newly discovered pathway fuels production of cancer-driving proteins”
